Detrás de éste pedacito de tierra que emerge en el río Tíber, existe toda una leyenda. Se dice que su formación se dio a partir de que fuera arrojado el cuerpo del Rey Tarquinio «El Soberbio», tras abdicarle del trono y que sobre él se formaron los sedimentos que provocaron el surgimiento de la isla.
Quizás por motivos de ésta mítica historia, Isola Tiberina se convirtió en un sitio al que los romanos temían y donde sólo era confinados los criminales. El resto rehuía acercarse por ahí.
Tras el año 293 a.C. en que la peste asoló Roma, se barajaron distintas formas de frenar el azote epidémico y una de ellas fue honrar a Esculapio, el Dios griego de la medicina, edificando un hospital en Tiberina. Por lo que organizaron una expedición hacia la búsqueda de la estatua de Esculapio.
A la vuelta, de su travesía, mientras navegaban circunvalando el Río Tíber, una serpiente (la forma animal representativa de la deidad), salió del barco dirigiéndose hacia la isla, lo que para ellos fue un presagio de aquiescencia para seguir avante con el proyecto del sanatorio.
Justo al término de la construcción, cesó el ataque de la peste, hecho que los romanos consideraron milagroso, por dicha razón, decidieron transformar la fisonomía de Isla Tiberina en un barco.
Alzaron muros y construyeron una especie de proa y popa, y en la parte central un obelisco en semejanza a un mástil. Por la situación geográfica de la isla, resultó ser también fortaleza ideal; primero para los Pierloni y posteriormente para los Caetani. Más tarde sería utilizado como convento franciscano hasta el siglo XVIII y por último como hospital.
Hoy en día aquí se encuentra el Hospital San Juan de Dios y se puede acceder a la franja de la Isla Tiberina a través de los Puentes de Cestio y Fabricio. O por la vía ciclista que corre por debajo, a orillas del río.